7月27日，2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇在京舉辦。圖為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas作主題演講，題目為《基因組醫(yī)學(xué)：未診斷疾病的測序和基因發(fā)現(xiàn)》。 經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)記者張相成/攝

　　經(jīng)濟日報-中國經(jīng)濟網(wǎng)北京7月27日訊  由中國產(chǎn)學(xué)研合作促進會主辦，賽爾集團等承辦的“2018生物科技與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國際高峰論壇”今日在京舉辦。

　　哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授Richard Maas在主題演講中分享了對于基因組醫(yī)學(xué)包括未診斷疾病的測序和基因發(fā)現(xiàn)等內(nèi)容。他表示，干細胞和人類疾病密切相關(guān)，具有長效的治療作用，而單一基因的紊亂將帶來許多疾病，對基因進行測序?qū)�實現(xiàn)早期預(yù)警和診斷。

　　以下為演講全文：

　　大家下午好，從我的角度進行研究，而不是分享太多技術(shù)的內(nèi)容。像干細胞和我們疾病有很多的關(guān)系，有很長的治療作用。由單一基因的紊亂會帶來很多的疾病。我跟大家分享我們?nèi)绾翁幚磉@種基因的紊亂。設(shè)想一下，我們都有這種基因的測序，這樣的話可以實現(xiàn)更好的健康。能夠?qū)崿F(xiàn)一種早期的預(yù)警、可以實現(xiàn)早期的診斷。在開始之前，我想感謝主辦方，感謝你們的盛情邀請。我們的模式非常簡單，看下這張幻燈片，我們談?wù)撚幸恍┗颊咚麄冇羞@種疾病是由單一的基因所導(dǎo)致的。另外的部分，如何能夠通過基因測序進行追蹤，進行身體更好的剖析，了解我們的機理。

　　在波斯頓兒童醫(yī)院找到了一些好的案例進行分享，包括像斯坦福、費勒貝克這些都是非常好的醫(yī)院，假設(shè)說有一些患者有臉部的畸形都可以來這里進行診斷和治療。這是美國比較著名的醫(yī)院分布。可以有這樣的通道找到這些獨特的基因。事實上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因?qū)е铝四男┘膊�。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對于人的借鑒意義。

　　這張幻燈片不是為了展現(xiàn)我們的這些人，是想告訴大家我們是有跨學(xué)科的團隊，有臨床醫(yī)師、有生物醫(yī)學(xué)的專家、有實驗醫(yī)學(xué)的專家、我們都有協(xié)調(diào)的努力解決這些醫(yī)學(xué)難題，五年前開始合作，超過300多個案例的研究，有一些案例是在中國高校也進行總結(jié)，我們希望在這個患者實時正確的診斷，了解他們的挑戰(zhàn)。比如說他們患有這些挑戰(zhàn)性的疾病，一些單一基因?qū)е碌募膊�。另外�?yōu)化出這種基因測序分析的通道，有一些基因他們是比較新的，或者說是新發(fā)現(xiàn)的，而且我們可以利用這種新的基因治療這些不同的疾病。另外基于這個基因診斷和分析找到最佳療法的推薦。

　　左邊這張圖譜，從母親到孩子，是家譜一樣的圖。我們可以看到他們后臺有50種不同的編碼的變量。也就是說每一個案例里面我們都會有超過十幾個不同的變體去進行研究，我希望強調(diào)的一點是：還有另外兩種不同類型的家譜。這種情況下大部分臨床醫(yī)師他們也不明白單一基因能夠?qū)е履男┗颊咴馐芗膊�，甚至是在家族里面是不是只有某些基因會�?dǎo)致只有一個家人會患這種疾病�？吹礁改敢约斑@些孩子之間的關(guān)系，通常讓父母和孩子都患病的基因數(shù)量是比較少的，因為要考慮一般家庭里面有的是有一個孩子，有的是有兩個孩子，所以很多的醫(yī)生認為這些問題并不是基因紊亂的問題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡單進行總結(jié)�？匆幌逻@些不同的案例。我們總共找到了286個不同的案例進行分析，事實上我們想要研究的案例數(shù)量是超過這樣一個總體的數(shù)目，但是我們在取樣的時候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來搜集不同的基因數(shù)據(jù)。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類型和特征，哪些基因?qū)е履男┘膊�，包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關(guān)的基因段。通過這些幻燈片可以看到這些基因序列都是和這些具體的疾病相關(guān)，這張幻燈片上可以看到一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。因此，可以通過不同的信息搜集了解這種疾病的路徑，是和我們常見的這些疾病應(yīng)該是有一些不同的地方。

　　我們可以看到黑色的部分是在波斯頓兒童醫(yī)院找到的案例，是面臨著嚴(yán)重的脫水。它患了這些病狀在左邊所列出來了，包括像免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們在思考它的疾病類型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現(xiàn)了框架了轉(zhuǎn)換，這是我們在進行測算的非常重要的聚焦點。我們用了眾包的形式，看看其他相關(guān)的基因是否變異，看看相關(guān)的臨床表現(xiàn)是否出現(xiàn)聽力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現(xiàn)出來的時候一些嚴(yán)重的復(fù)寫情況。如果說在家人身上也看到了這種類似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯(lián)邦數(shù)據(jù)庫當(dāng)中尋找，我們希望可以找到一些類似的案例，這樣的努力也得到了回報。對于家人來說，因為這里一共有四個家庭，這四個家庭他們來自于不同的地方，包括有賴斯與多倫多，也有來自于其他地區(qū)的。事實上我們發(fā)現(xiàn)家庭一、家庭二、家庭四在研究的過程中出現(xiàn)了一些類似之處，與此同時他們也會有自己各自的變異情況，包括我們會發(fā)現(xiàn)在整個蛋白方面會有相似之處。我們在實驗當(dāng)中做了測試，在研究當(dāng)中這是我們關(guān)注的點，對于家庭三號來說，因為我們看了STXBP-1以及STXBP-3這個父母是有一定蛋白質(zhì)基因的表達，這其實也在它的下一代基因當(dāng)中有類似的情況。但是這樣的表達并不穩(wěn)定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當(dāng)中，跟家庭三的巨大差異表現(xiàn)在哪兒？這是一個非常有意思了�？梢愿嬖V大家STXBP-3到底是什么。這是我們在2012年的時候發(fā)表論文當(dāng)中的摘要，剛才已經(jīng)講了STXBP是與突出融合的蛋白而結(jié)合的蛋白，而這兩類蛋白會相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發(fā)生反應(yīng)，突出融合會顯示出來，最后會跟大家看一下結(jié)果是什么，我會跟大家展示一下我們只有之前的描述。我們可以看到在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當(dāng)中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個過程中就會有一個細胞膜融合或者是穿透。這里主要想說明：在免疫以及疾病當(dāng)中是有這個基因方面的表現(xiàn)。序列的分析，我們更加仔細地進行比較，每一個表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說IB-27A還有PIF1以及在我們的這個細胞膜當(dāng)中有自己的靶向。通過這個列表就可以知道每一個組分從比較完整的功能性到出現(xiàn)了變化是具有相關(guān)性的，疾病有IBD的病人，會出現(xiàn)在同樣路徑的額外變異情況。在這一頁當(dāng)中主要展示了變異的淋巴細胞是怎樣的，主要是從病理學(xué)的角度來展示的內(nèi)容，我們可以看到這是非常顯著的。在它目標(biāo)細胞當(dāng)中確實出現(xiàn)淋巴細胞會有抑制作用，在病人的CDA當(dāng)中，這個抑制作用還是比較明顯的。病人的淋巴細胞可以說是沒有辦法發(fā)揮正常的作用，主要是因為可以控制整個的免疫細胞的進出、流動情況。當(dāng)然，具體機理我們還不是特別明晰，這可以影響病人在這個區(qū)域當(dāng)中的微生物的環(huán)境。我們從這里可以得到更多的啟發(fā)。STXBP-3的變異其實引起VEO-IBD，也就是我們所說的消化道以及腸道方面的疾病。在我們的與其他的病種進行共同的作用，即使不是一個傳統(tǒng)的基因的作用，也會出現(xiàn)進一步的影響。

　　這個案例是病人來到急診室，出現(xiàn)了一些遠端關(guān)節(jié)彎曲或者攣縮的情況。這個病人左手意識到關(guān)節(jié)蜷縮的問題，藍色的部分是我們測量出來有這個情況發(fā)生。當(dāng)然第二個病人也引起了我們的注意，她的女兒也出現(xiàn)了類似的情況發(fā)生，就是關(guān)節(jié)攣縮，可以看到小孩的左腿很明顯，我們需要看一下母親和孩子之間的類似地方到底是什么，我們可以看一下通過用我們的儀器進行測量，我們發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)了非常明顯的，在測量方面變異方面的情況。我們可以看一下激活通道里面會有我們所說的壓力的變化。這就是在功能性方面已經(jīng)出現(xiàn)了一些障礙，而且如果你按壓細胞，按了之后你會發(fā)現(xiàn)有更加明顯的血漿膜的表現(xiàn)，而且會很快適應(yīng)IMA的流動情況。

　　因此，我們想看一下這些基因他們到底是怎樣引起了剛才所說的關(guān)節(jié)攣縮情況。我認為跟神經(jīng)元的變異是息息相關(guān)的，但是我們可以看到這個組織其實在骨骼支撐之下，同時會有慢慢移的骨頭肌肉變化，在這里我們有相應(yīng)的標(biāo)識展現(xiàn)出來他們之間的差異，包括不同的組分之間的差異。所以，我們依然沒有解決的問題就是到底Piezo2b到底在骨骼當(dāng)中發(fā)生了什么樣的變化，他們在八天之后就死掉了，他們是患病非常嚴(yán)重了�？梢钥吹竭@個魚，有兩種類型，一個是野性，另外一個是Piezo2b。我們有專門標(biāo)識，標(biāo)識出來這個魚發(fā)生的情況，這個肌節(jié)發(fā)生了變化，下一頁也會給大家展現(xiàn)出來。這是Piezo2b的變異體，主要是在細胞膜已經(jīng)有了缺陷。是生理學(xué)啟膜的缺陷。在這個表形中，EM的細胞當(dāng)中有小范圍的Sr，在細胞不同的間隔當(dāng)中我們可以看到有具體的現(xiàn)象表現(xiàn)，這是非常有意思的跡象，但是并沒有得到完全的證實。

　　另外，對于沉積細胞如果出現(xiàn)了萎縮同時也會出現(xiàn)有色分裂的現(xiàn)象，從GE到AM有這樣的現(xiàn)象，我們可以看一下這個基本的變化是什么。這一頁基因表達，我們不用了解整個過程當(dāng)中的每一個細胞的步驟變化，可以通過這個圖象了解到細胞胞質(zhì)分裂產(chǎn)生的效果，尤其是在這個過程中會影響到細胞膜的具體功能以及密度和級質(zhì)。

　　在這里可以看到稀薄開始分裂，這是它的表達區(qū)，有標(biāo)記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關(guān)于這些消除的細胞，我們把它的部分進行減少，在下一頁在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒有發(fā)生突變，因為它有一定的整合，在這個地方它的這種突變也是沒有那么強。這兩個區(qū)域是白色標(biāo)記出來的，在這個過程有一系列的異常地方。有一個短片，這里有兩個點，在身體每一邊有一個細胞形成的類似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來進行研究，一般來說是看不到這樣的點。在根據(jù)時間的效果來看到這些點的效果，這是逐漸衰減的過程。通過GAP的變化把這些點進行標(biāo)記，這是發(fā)生它的界質(zhì)分裂的變化，包括細胞的胞質(zhì)分離，很難抓住這樣一個微妙的變化過程。

　　我們可以看到胞質(zhì)分裂的缺點有哪些，它不能夠按照具體的時間發(fā)生。不能夠影響這個細胞之間形態(tài)細胞連接和細胞橋的話，就形成一種后面一種混合在一起的消除現(xiàn)象。

　　這是所有GAP的標(biāo)記物，在這里有三個不同的細胞現(xiàn)象，他們都是有了細胞的表達，與此同時我們可以看到它和鈣GAP之間的關(guān)系，它可以影響到其他幾個下游物質(zhì)的生成這個過程中有一定的反饋，并且從最后回到開始的源頭，這是整個細胞的循環(huán)。為什么選擇這樣一個案例，它能夠顯示出從人的角度來看，如何可以把這些基因測序進行應(yīng)用。把新的生物科學(xué)進行使用。

　　利用這種基因測序優(yōu)化技術(shù)可以實現(xiàn)基因醫(yī)學(xué)的新的分析方法，根據(jù)生物技術(shù)的發(fā)展我們可以利用細胞學(xué)以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問題的方法，用治療的方法解決這也問題，之前所說的診斷。還有一些案例是跟精準(zhǔn)醫(yī)療、精準(zhǔn)治療、量體裁衣的方式，另外這些項目可以利用臨床醫(yī)師以及研究人員的專長能夠讓我們朝著同一個方向前進，實現(xiàn)共同的目標(biāo)。

　　這是我的演講！感謝我的團隊！我很高興跟這些同事一起工作，謝謝！

　　主持人：非常感謝，接下來很快又要到茶歇時間了，今天各位教授分享都相當(dāng)?shù)木�彩，無論是從基因?qū)W、包括細胞學(xué)，包括代謝學(xué)，大家的目標(biāo)是非常一致的，都是來至于讓我們的生活變的更好、更加健康和長壽，讓我們預(yù)防了很多疾病，和賽爾的理念是非常相似的。我們也是立志于讓大家都能夠健康快樂美麗活到150歲，在這里賽爾集團再一次感謝大家，現(xiàn)在是茶歇時間，請各位專家移步到VIP室進行休息，大家可以在室外進行茶點和飲料的分享，一會兒再一次見。